Nowy sposób walki z HIV: terapia, która nie niszczy, lecz trwale usypia wirusa

Przez dekady jednym z największych wyzwań w walce z HIV była zdolność tego wirusa do ukrywania się w organizmie. Gdy dochodzi do zakażenia, HIV wbudowuje kopie swojego materiału genetycznego w DNA określonych komórek układu odpornościowego (m.in. limfocytów T CD4+). Takie zakażone komórki stają się dla wirusa swoistymi „arkami” chroniącymi go przed wyginięciem – wirus pozostaje w nich w stanie uśpienia (tzw. latencji) i nie mnoży się, dzięki czemu unika reakcji układu odpornościowego i działaniu leków. Problem pojawia się, gdy terapia zostanie przerwana albo przestanie działać – uśpiony wirus potrafi się nagle przebudzić i ponownie zacząć atakować organizm. To właśnie dlatego HIV, pomimo skutecznego leczenia, wciąż nie daje się całkowicie wyleczyć – gdzieś wewnątrz nosiciela zawsze czai się uśpiona kopia wirusa, gotowa się obudzić.

Dlaczego HIV jest tak trudny do pokonania?

Wirusy to osobliwe twory — nie są komórkami, nie oddychają, nie trawią, nie mają organelli ani nie rozmnażają się same z siebie. Niektórzy naukowcy w ogóle nie uznają ich za żywe organizmy, a raczej za pasożytnicze struktury molekularne. Są też tysiące razy mniejsze od typowych mikroorganizmów, takich jak bakterie — ich istnienie udało się potwierdzić dopiero po wynalezieniu mikroskopu elektronowego.

Zwykły mikroskop optyczny, używany w większości laboratoriów, nie pozwala bowiem osiągnąć wystarczającego powiększenia, by wirusy były widoczne. Mikroskop elektronowy działa inaczej: zamiast światła używa strumienia elektronów, co pozwala zobaczyć struktury miliony razy mniejsze niż średnica ludzkiego włosa.

HIV to wyjątkowo podstępny reprezentant wirusowej rodziny. Po przedostaniu się do organizmu, przenika do komórek układu odpornościowego — głównie białych krwinek zwanych limfocytami T CD4+ — i przeprogramowuje je, niejako „hakując” ich instrukcje genetyczne. Od tej chwili komórka nie spełnia już swojej naturalnej funkcji. Zamiast bronić organizmu, zostaje przekształcona w fabrykę produkującą nowe kopie wirusa, aż w końcu sama ginie. To właśnie ta zdolność HIV do ukrywania się i przejmowania kontroli nad komórkami sprawia, że jest tak trudny do całkowitego wyeliminowania.

Naturalny „wyłącznik” wirusa

Naukowcy z Johns Hopkins Medicine zidentyfikowali jednak cząsteczkę zakodowaną w genomie wirusa HIV, która pomaga utrzymywać go w uśpieniu. Ta cząsteczka to naturalny transkrypt antysensowny (AST) – rodzaj molekularnego „wyłącznika” aktywności wirusa. AST nie jest całkowitą nowością dla nauki, ale dopiero niedawno zaczęto rozumieć jego rolę. To cząsteczka RNA, którą wirus HIV sam wytwarza, a jej działanie polega na wygaszeniu zdolności wirusa do kopiowania się. Można powiedzieć, że AST to coś w rodzaju wewnętrznej narkozy dla wirusa – usypia wirusa, nie pozwalając mu się mnożyć.

W poprzednich badaniach zespół z Johns Hopkins wykazał, że AST potrafi modyfikować chromatynę – czyli struktury z DNA i białek, które upakowują materiał genetyczny w jądrze komórkowym. W uproszczeniu – AST sprawia, że wirusowy zapis w DNA zostaje ukryty w niedostępnej części komórkowego archiwum, przez co komórka nie może uruchomić procesu produkcji kopii wirusa HIV — jakby ktoś zamknął instrukcję budowy wirusa w sejfie bez klucza. Ten „zamknięty” stan chromatyny działa jak molekularna klatka, która pacyfikuje wirusa i nie pozwala mu się obudzić. Najnowsze badania poszły o krok dalej: naukowcy sprawdzili, czy dodanie większej ilości AST do zakażonych komórek odpornościowych może na dobre utrzymać HIV w uśpieniu – nawet wtedy, gdy wirus teoretycznie powinien się obudzić.

Nowy rodzaj terapii HIV

Obecnie standardem leczenia jest terapia antyretrowirusowa (ART) – zestaw leków powstrzymujących namnażanie HIV. ART zrewolucjonizowała medycynę, uratowała miliony istnień, a u wielu pacjentów obniża poziom wirusa we krwi do niewykrywalnego poziomu (co oznacza, że osoby żyjące z HIV przyjmujące leki i z niewykrywalną wiremią, nie przekazują wirusa innym). Jednak terapia ART ma swoje ograniczenia: leki trzeba przyjmować codziennie, do końca życia. Mogą one powodować działania niepożądane, a co najważniejsze – nie usuwają wirusa z organizmu. HIV potrafi trwać w utajeniu w komórkach i w każdej chwili (np. po przerwaniu leczenia) ponownie się uaktywnić.

Najnowsze odkrycie jest kluczem do zupełnie innej strategii: jednorazowej terapi genowej, która zmusi wirusa do pozostania w stanie permanentnego uśpienia. Zamiast codziennie atakować HIV lekami, można by jednym zabiegiem skłonić wirusa do trwałej hibernacji. Innymi słowy, badacze dążą do stworzenia rozwiązania, które raz na zawsze zapobiegnie przebudzeniu się wirusa i uwolni pacjentów od konieczności zażywania leków.

Jak naukowcy uśpili HIV w laboratorium

Aby sprawdzić, czy AST faktycznie potrafi zablokować HIV, naukowcy rozpoczęli od eksperymentów na komórkach odpornościowych, które wirus zazwyczaj atakuje. Zmienili te komórki tak, by produkowały duże ilości AST, a następnie zakazili je HIV. Aby śledzić, czy wirusy są aktywne, zastosowano sprytny wskaźnik wizualny – białko świecące na zielono, gdy HIV się uaktywnia. W miarę jak poziom AST rósł, zielone światło zanikało – potwierdzając, że wirusy przestały funkcjonować. Nawet gdy próbowano je „obudzić” silnymi bodźcami, nadal pozostawały nieaktywne.

Na tym zespół nie zakończył swoich badań, ale stworzył różne wersje cząsteczki AST, w każdej modyfikując jeden z jej fragmentów. Wprowadzając je do zakażonych komórek, badacze sprawdzali, które wersje wciąż potrafią utrzymać wirusa w uśpieniu. Okazało się, że nawet drobne zmiany w niektórych fragmentach RNA sprawiają, że AST tracił swoją moc. Dzięki temu udało się zidentyfikować kluczowe fragmenty cząsteczki, które odpowiadają za jej działanie — co ma pomóc w tworzeniu skutecznych terapii.

Próba na komórkach pacjentów

Po sukcesie w warunkach laboratoryjnych, badacze przetestowali działanie AST na komórkach pobranych od osób żyjących z HIV. Wprowadzili do nich instrukcję produkcji AST i obserwowali, co się stanie. Efekt? HIV pozostał uśpiony przez kilka dni – nawet po zastosowaniu silnych bodźców, które zwykle reaktywują wirusa. Zgodnie z przewidywaniami naukowców, efekt ten nie był jednak trwały – wirus został uśpiony tylko tak długo, jak długo komórki miały dodatkową „instrukcję” do produkcji AST. To spodziewany wynik, ponieważ sztucznie dodane DNA nie było zaprojektowane, by zintegrować się na stałe z genomem komórek. Teraz celem zespołu jest opracowanie metody, która pozwoli komórkom produkować AST na stałe.

AST nie działa sam — naukowcy odkryli, że łączy siły z zestawem białek obecnych w naszych komórkach. Część z nich już wcześniej była znana jako „strażnicy ciszy genetycznej”, ale pojawiły się też nowe, zaskakujące odkrycia. Im lepiej poznamy to molekularne partnerstwo, tym skuteczniej będzie można zaprojektować przyszłe terapie.

Jak podkreśla prof. Fabio Romerio, główny autor badania, AST jest „pierwszą w swoim rodzaju cząsteczką biologiczną”, oferującą zupełnie nowy sposób kontrolowania HIV: „nie poprzez zabijanie wirusa, ale przez niedopuszczenie, by się obudził”. Innymi słowy, zamiast próbować wirusa zniszczyć (co okazało się niezwykle trudne ze względu na jego umiejętność ukrywania się), można go zmusić do pozostania w stanie uśpienia, w którym nie robi szkody.

Co to oznacza dla walki z HIV?

Na świecie żyje obecnie blisko 40 milionów ludzi zakażonych HIV, a każdego roku około 630 tysięcy osób umiera z powodu chorób powiązanych z wirusem. Mimo że dzięki dostępnej terapii wiele osób z HIV prowadzi normalne życie, a liczba nowych zakażeń spada, w skali globalnej wciąż odnotowuje się setki tysięcy zgonów rocznie. To wynik przede wszystkim braku dostępu do leczenia antyretrowirusowego, późnej diagnozy lub przerwania terapii — najczęściej z powodów ekonomicznych, społecznych lub systemowych.

W wielu regionach świata, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach, osoby zakażone HIV nie mają zapewnionej opieki medycznej, wsparcia psychologicznego ani równego traktowania. Zdarza się też, że ludzie unikają testów lub leczenia z obawy przed stygmatyzacją. W rezultacie wirus niekontrolowany przez leki niszczy układ odpornościowy, prowadząc do śmierci z powodu infekcji, które przy sprawnie działającym organizmie byłyby łatwe do opanowania.

Nie ma wciąż skutecznej szczepionki ani lekarstwa, które całkowicie eliminowałoby HIV z organizmu. Dotychczasowe leki antyretrowirusowe (ART) pozwalają jednak skutecznie utrzymywać wirusa w ryzach — na tyle, że osoby przyjmujące je regularnie mogą prowadzić normalne życie, zakładać rodziny, a nawet mieć dzieci bez ryzyka transmisji wirusa. Jeśli poziom wirusa we krwi jest niewykrywalny, nie dochodzi do zakażenia partnerów seksualnych ani dziecka w trakcie ciąży i porodu — potwierdza to zasada U=U, czyli Undetectable = Untransmittable (niewykrywalny = niezakaźny).

Jeśli jednak pacjent przerwie terapię, HIV ponownie się uaktywnia. Ta rzeczywistość sprawia, że naukowcy na całym świecie intensywnie poszukują nowych rozwiązań, które mogłyby doprowadzić do trwałego unieszkodliwienia wirusa lub jego całkowitego usunięcia.

Odkrycie roli naturalnego transkryptu AST i możliwości jego wzmocnienia za pomocą terapii genowej może zmienić przyszłość leczenia HIV. Gdyby udało się opracować bezpieczną i skuteczną metodę zwiększenia produkcji AST w komórkach pacjenta, mogłoby to oznaczać przełom – potencjalnie wyleczenie lub przynajmniej jednorazowy zabieg zapewniający długotrwały spokój. Taka terapia mogłaby wyeliminować konieczność codziennego zażywania leków, z wszystkimi ich skutkami ubocznymi i ryzykiem, że pominięcie dawki pozwoli wirusowi odżyć.

Oczywiście, przed naukowcami jeszcze wiele pracy. Terapia genowa to skomplikowana dziedzina – trzeba opracować bezpieczny sposób dostarczenia genu AST do odpowiednich komórek w ciele i upewnić się, że jego długotrwała aktywność nie wywoła skutków ubocznych. Konieczne będą badania kliniczne na dużą skalę, aby potwierdzić bezpieczeństwo i efektywność takiego podejścia u ludzi. Mimo to, już teraz widać, że odkrycie AST otworzyło nowy kierunek w poszukiwaniu lekarstwa na HIV.

Perspektywy na przyszłość

Najbliższe kroki to przede wszystkim opracowanie metody dostarczenia AST do komórek wewnątrz organizmu – tak, by trafił on dokładnie tam, gdzie ukrywa się wirus. Równolegle badacze będą pracować nad tym, by zmodyfikowany AST był bardziej stabilny i utrzymywał się w komórkach jak najdłużej (obecnie naturalny AST znika po kilku dniach). Jeśli te wyzwania zostaną pokonane, otrzymamy potężne narzędzie w globalnej walce z HIV.

Każde nowe odkrycie przybliża nas do dnia, w którym HIV przestanie zagrażać zdrowi i stygmatyzować ludzi. Co ważne, ta innowacyjna strategia pokazuje, że rozwiązanie może nadejść niekoniecznie dzięki coraz silniejszym lekom wymierzonym przeciwko wirusowi, ale poprzez wykorzystanie jego własnych narzędzi przeciw niemu samemu. Naukowcy wierzą, że zamiast niszczyć wirusa kolejnymi koktajlami leków, być może uda się go po prostu pogrążyć w permanentnym śnie – z którego już nigdy się nie wybudzi.

źródła: hopkinsmedicine.org, science.org, thebrighterside.news